911制品

　　【负责人介绍】

　　段才闻，博士，国家儿童医学中心（上海），911制品研究员，课题组负责人（笔滨），博士研究生导师。国家卫健委儿童血液肿瘤重点实验室副主任，儿科转化医学研究所血液肿瘤研究室副主任。中国病理生理学会实验血液学专业委员会青年委员。

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　　【研究方向与成果】

　　一、研究背景及科学问题

       化疗或免疫治疗不能有效地清除白血病干细胞（LSC）是白血病复发的根本原因，其机制众说纷纭。一方面，LSC通过耐药基因表达、细胞周期静止状态、表观遗传基因改变以及亚克隆的遗传多样性获得等内在性机理逃逸治疗。另一方面，外在性因素（即骨髓微环境）也为LSC逃避治疗提供避难所。骨髓微环境位于骨髓腔内，由不同的造血单位（包括骨内膜微环境、骨内膜-血管微环境和血管微环境）组成的复杂三维空间区域，维持正常造血干细胞（HSC）的静止、自我更新和分化等生理功能。近年来研究发现骨内膜和血管微环境通过维持急性髓系LSC静止状态使其逃避化疗杀伤。然而，骨髓微环境中不同细胞组份在不同类型白血病治疗抵抗中的作用尚不清楚。

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　　二、主要研究方向：骨髓微环境与白血病治疗抵抗

       课题组最新研究发现化疗后残留MLL-AF4+急淋细胞（一种恶性程度极高的血癌）与骨髓血管内皮细胞共定位，提示骨髓微环境其它细胞组份也参与白血病的化疗抵抗。另外，我们发现骨髓微环境调控急淋细胞发生表型转换，从而有效抵抗嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）的杀伤。而且，我们发现一线化疗药物通过激活骨髓微环境组分趋化免疫细胞参与白血病的治疗。因此，课题组提出新的科学问题“骨髓微环境不同细胞组份形成调控网路参与白血病化疗抵抗及免疫治疗”。

　　研究方向1：骨髓微环境调控急淋抵抗颁础搁-罢免疫治疗的机制研究

　　研究方向2：骨髓血管微环境调控婴幼儿惭础4+急淋耐药复发的机制研究

　　研究方向3：化疗激活的骨髓血管微环境在白血病免疫治疗中的作用及机制研究

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　　叁、主要研究成果

　　1. 发现急淋LSC搭建临时帐篷（NSM-niche）逃避化疗杀伤

       急性淋巴细胞白血病（ALL，简称急淋；一种血液肿瘤，俗称血癌）是儿童及青少年最常发生的恶性肿瘤，化疗是目前急淋的常规治疗，近三十年来随着治疗模式的改进，急淋诱导治疗的完全缓解率明显提高，但是作为一类异质性疾病，急淋各亚型的治疗反应和临床预后均存在较大差异。而且，治疗后复发是主要的临床问题。我们利用急淋小鼠模型和临床活检样本，发现急淋细胞在骨髓中浸润性生长，破坏正常骨髓微环境（土壤）后，白血病干细胞（肿瘤的种子）分泌的细胞因子会招募和改造骨髓正常间充质干细胞（骨骼的种子），建立临时庇护以逃避化疗杀伤。“就如同地震摧毁房屋后，幸存者搭建临时帐篷。如果破坏了这个临时帐篷，就可以明显提高化疗效果，清除残留的白血病干细胞，对白血病治疗及靶向药物筛选具有重大意义。”（Cancer Cell 2014; Leukemia 2019）

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　　2. 发现化疗诱导微环境抑制急淋中正常造血重建

        同样，我们利用急淋小鼠模型，发现化疗后具有自我更新能力的Nestin阳性骨髓微环境间充质干细胞的干性能力明显降低，而且其表达造血干细胞维持相关分子的能力显著降低。体内重建实验证明化疗后病理性微环境中造血干细胞的造血重建能力明显降低，与造血干细胞胞内活性氧（ROS）水平升高，细胞发生凋亡有关，为急淋化疗后如何快速重建造血找到突破口。（J EXP CLIN CANC RES 2018）

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　　【代表性论着】

　　1. Duan CW#, Shi J#, Chen J#, Wang B#, Yu YH, Qin X, Zhou XC, Cai YJ, Li ZQ, Zhang F, Yin MZ, Tao Y, Mi JQ, Li LH, Enver T*, Chen GQ* and Hong DL*. Leukemia Propagating Cells Rebuild an Evolving Niche in Response to Therapy. Cancer Cell, 2014 Jun 16;25(6):778-93.

　　2. Chen YL#, Tang C#, Zhang MY#, Huang WL, Xu Y, Sun HY, Yang F, Song LL, Wang H, Mu LL, Li MH, Zheng WW, Miao Y, Ding LX, Li BS, Shen SH, Liu SL, Li H, Zhu ZQ, Chen HW, Tang ZH, Chen J, Hong DL, Chen HZ*, Duan CW*, Zhou BS*. Blocking ATM-dependent NF-κB pathway overcomes niche protection and improves chemotherapy response in acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2019 Jun 16;25(6):778-93.

　　3. Chao Tang, Ming-Hao Li, Ya-Li Chen, Hui-Ying Sun, Sheng-Li Liu, Wei-Wei Zheng, Meng-Yi Zhang, Hui Li, Wei Fu, Wen-Jun Zhang, Ai-Bin Liang, Zhong-Hua Tang, Deng-Li Hong, Bin-Bing S Zhou*, Cai-Wen Duan*. Chemotherapy-induced niche perturbs hematopoietic reconstitution in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2018 Aug 29;37(1):204.

　　4. Fan D#, Zhou X#, Li Z#, Li ZQ#, Duan C# (Co-first author), Liu T, Zhang F, Huang Y, Zhang Y, Gao F, Guo Y, Gupta R, Chen G, Enver T, Tang J*, Hong D*. Stem cell programs are retained in human leukemic lymphoblasts. Oncogene. 2015 Apr 16;34(16):2083-93.